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众所周知，过渡金属催化的C-H键官能化已经成为一种重要的有机合成手段。相比于芳基和烯基卤代物，非活化的烷基卤代物，尤其是大位阻的三级烷基卤代物，参与的C-H键官能化具有诸多挑战，例如烷基卤代物和催化剂发生氧化加成较为困难，形成的烷基金属物种易于发生β-H消除或者质子化等副反应。

近年来，随着钌、铱、有机染料等光敏剂的开发与应用，可见光氧化还原体系得到迅猛发展，在温和条件下实现了很多以往不容易实现的化学转化，因而备受关注。除了这些常规的光敏剂之外，人们还发现铂、金、铁、铜、钴等金属配合物也可以作为光敏剂催化可见光氧化还原反应（图1）。四川大学化学学院的青年千人余达刚教授课题组在前期利用光/镍协同催化体系（Org. Chem. Front., 2016, 3, 522）实现了C(sp²)-O键向C(sp²)-C(sp³)键（Chem. Commun., 2017, 53, 1192; Synlett, 2017, 28, 2581; Asian J. Org. Chem., 2017, DOI: 10.1002/ajoc.201700450）和C(sp²)-P键转化（Org. Lett., 2017, 19, 3735）的工作基础上，该团队发现简单的钯催化剂（如Pd(PPh₃)₄）在可见光的激发下，能够与一、二、三级烷基卤代物发生单电子转移，生成相应的烷基自由基物种，进而与苯基四氢异喹啉的C(sp³)-H键以及多种杂芳香烃的C(sp²)-H发生偶联反应，高效地实现C-H键的烷基化（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201704513）。值得指出的是，最近，美国伊利诺伊大学的Gevorgyan教授（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 14212）、中国科学技术大学的傅尧教授和东京大学的尚睿博士团队（J. Am. Soc. Chem., 2017, DOI: 10.1021/jacs.7b10009）还报道了可见光促进钯催化烷基卤代物参与的高效、高选择性的Heck反应，其关键也是利用激发态的钯催化剂在室温下促进烷基自由基的生成，对β-H消除等副反应具有很好的抑制作用。

图1. 常见的可见光光敏剂。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

经过一系列的优化（图2），作者发现在30 W蓝光LED的照射下，反应以Pd(PPh₃)₄为催化剂，在室温下即可实现苯基四氢异喹啉（1）与叔丁基溴（2）的偶联形成C(sp³)-C(sp³)键，高效构建全碳季碳中心，其分离收率能够达到90%。背景反应证明，可见光、钯催化剂和膦配体都是至关重要的，缺一不可。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在获得最佳条件后，作者对非活化卤代烷烃的底物适用范围进行了考察（图3）。不同大位阻的三级、二级以及一级烷基溴代物都能顺利参与反应，以54%-94%的收率得到相应的目标产物。此外，苄氯也可参与到反应中。羰基、酯基、醚、羟基、C-F键、C-Cl键等都能在反应中兼容。

图3. 非活化烷基卤代物的底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，作者对芳基四氢异喹啉底物进行考察，发现该类底物也具有较好的官能团兼容性（图4）。但目前普通的苄胺还不能参与该类转化。

图4. 芳基四氢异喹啉的底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

此外，通过简单的条件变化，该催化体系还可以拓展到吲哚（图5）和许多其他杂芳香烃（图6）的C-H键直接烷基化反应中。

图5. 吲哚的官能化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图6. 杂芳香烃的C-H键烷基化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在机理的研究中，作者发现该反应受到自由基抑制剂TEMPO和1,1-二苯乙烯的抑制，说明有可能经历自由基历程（图7a）；作者在标准反应中添加5.0当量的Michael受体1-戊烯-3-酮，能够捕获芳基四氢异喹啉自由基与之加成的产物71 (图7b)，说明该反应中应该有α-氨基自由基生成；一、二、三级烷基卤代物的竞争实验表明该反应符合烷基自由基的反应特性（图7c），该结果也通过自由基钟实验进一步证实（图7d）。此外，在附加信息中，作者还展示了其他机理实验的结果，例如通过荧光淬灭实验说明激发态的钯催化剂只能被烷基卤代物淬灭，由此作者推测该反应通过激发态的钯催化剂与烷基卤代物之间发生单电子转移过程生成烷基自由基。

图7. 反应机理的研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

基于以上的实验数据，作者推测出可能的反应机理（图8）：在室温下，通过可见光的诱导，激发态的钯催化剂I与烷基卤代物发生单电子转移，生成相应的烷基自由基III和一价钯物种II（虽然无法证实该一价钯中间体的存在，但作者通过³¹P NMR表征对比和紫外吸收光谱对比监测到PdBr₂(PPh₃)₂的生成，该物种可能源于一价钯物种的歧化反应），一价钯物种II攫取四氢异喹啉中氮原子上的一个电子，生成的阳离子自由基IV在碱的作用下生成相应的α-氨基自由基V，最后通过自由基-自由基偶联得到相应的目标产物。C(sp²)-H键烷基化的过程也涉及相似的自由基历程（图8b）。

图8. 反应可能的机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

综上所述，余达刚教授团队以商业可得的Pd(PPh₃)₄作为光敏剂，在可见光的照射下催化烷基溴代物形成烷基自由基，进而参与芳基四氢异喹啉C(sp³)-H键和多种杂芳香烃C(sp²)-H键的烷基化反应，为非活化烷基卤代物，特别是三级烷基卤代物的高效、高选择性转化提供了新的思路。

该论文作者为：Prof. Dr. Wen-Jun Zhou, Guang-Mei Cao, Guo Shen, Xing-Yong Zhu, Dr. Yong-Yuan Gui, Jian-Heng Ye, Liang Sun, Li-Li Liao, Dr. Jing Li, Prof. Dr. Da-Gang Yu

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Visible-Light-Driven Palladium-Catalyzed Radical Alkylation of C−H Bonds with Unactivated Alkyl Bromides

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 15683, DOI: 10.1002/anie.201704513

导师介绍

余达刚

http://www.x-mol.com/university/faculty/18372

课题组主页

http://chem.scu.edu.cn/test/jiaoshi/yudagang

周文俊

http://www.x-mol.com/university/faculty/47815

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