烯基硼酸酯的不对称环丙烷化反应合成1,2,3-三取代的环丙烷

西班牙韦尔瓦大学的Ana Caballero等人使用手性双噁唑啉配体(S,S)-L3与[Cu(NCMe)4]PF6组合作为催化剂，设计了铜催化烯基硼酸酯的不对称环丙烷化反应，高立体选择性构建了三取代的手性环丙基硼酸酯。

Thu Feb 01 00:00:00 CST 2018 X一MOL资讯

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环丙基结构广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中。目前，人们已经从植物、真菌及微生物等生物体内分离出不同含有环丙烷结构的代谢产物，其中涵盖了萜类化合物、脂肪酸、信息素、氨基酸等多种类别的分子。将环丙基结构引入药物分子的研究也从20世纪60年代逐步兴起。尽管人们发展了多种方法合成该骨架结构，如Simmons-Smith环丙烷化反应、金属催化的重氮化合物分解反应以及Michael加成引发的环化反应等，但直接对映选择性地构建环丙基结构仍然是一个巨大的挑战。在诸多合成手性环丙烷的方法中，将硼酸酯基团引入分子中构建环丙基结构不失为一种有效的策略。以往发展的一系列合成手性环丙基硼酸酯的方法包括手性烯基硼酸酯的环丙烷化反应、烯丙基碳酸酯或磷酸酯与联硼酸频哪醇酯反应和环丙烯化合物的硼氢化反应等，然而利用这些方法得到的环丙烷产物一般均存在无取代基的亚甲基结构单元，构建1,2,3-三取代环丙基结构的工作鲜有报道。2009年，加拿大蒙特利尔大学的André Charette教授发展了锌类卡宾试剂对烯丙醇的不对称环丙烷化合成1,2,3-三取代环丙烷，但反应中需要使用醇羟基作为导向基团及化学计量的手性硼酸酯，底物适用范围仍存在一定的局限性，其成本也需要进一步改进。

最近，西班牙韦尔瓦大学的Ana Caballero与Pedro J. Pérez等研究者以重氮乙酸乙酯作为亚甲基卡宾来源，使用手性双噁唑啉配体(S,S)-L3与[Cu(NCMe)₄]PF₆组合作为催化剂，设计了铜催化烯基硼酸酯的不对称环丙烷化反应，高立体选择性构建了三取代的手性环丙基硼酸酯。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图1. 手性环丙基硼酸酯的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先选择反式的苯乙烯基硼酸酯1a作为模板底物，对过渡金属盐、配体等条件进行了细致的筛选，权衡产物的产率、对映选择性和非对映选择性，[Cu(NCMe)₄]PF₆/L3催化体系脱颖而出，以85%的产率、97:3的非对映选择性和96:4的对映选择性得到产物2a。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最优条件下，作者对底物的普适性进行了探究，主要考察了R取代基对反应结果的影响。当R为芳基取代基时，苯环上取代基的位置和电性对反应影响很小，不同底物都能以良好的产率（56-86%）、优秀的对映选择性（96:4-99:1）和非对映选择性（94:6-97:3）得到产物2a-2k。当R为芳香杂环取代基时，反应同样以理想的结果得到产物2l。作者随后考察R为脂肪族取代基时的反应情况，线性或含有支链脂肪族取代基都表现出良好的兼容性。而当使用顺式的芳基乙烯硼酸酯作为底物时，产物中与芳基相连的碳原子构型出现反转，产物的产率和非对映选择性可以得到很好的保持，但是产物的对映选择性出现小幅度的下降。

图3. 底物的适用性考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后以芳基乙炔作为起始原料，设计了一锅法串联的硼氢化-环丙烷化反应构建1,2,3-三取代环丙烷，产物的产率和对映选择性都能得到很好的保持。

图4. 串联的硼氢化-环丙烷化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了证明该反应的实用性，作者对产物进行了一系列的衍生化实验。硼酸酯基团可以通过水解反应转化为硼酸，或转化为氟硼酸钾盐，也可通过偶联反应引入芳基取代基等，3可通过氧化过程转化为乙酸酯5。作者还通过中间体3i的X射线单晶衍射表征间接确定了产物2的相对和绝对构型。

图5. 产物的衍生化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图6. 3i的X射线单晶衍射结构。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——总结——

Ana Caballero与Pedro J. Pérez等人报道了铜催化重氮乙酸乙酯对芳基乙烯硼酸酯的不对称环丙烷化反应，高效合成了手性的1-硼酸酯基-2,3-二取代环丙烷。该反应具有良好的立体选择性，首次在无需导向基团参与的条件下构建了三取代的环丙基结构。作者还从芳基乙炔出发，通过一锅法串联的硼氢化-环丙烷化反应合成了环丙基硼酸酯。产物中的硼酸酯基还可进行丰富多样的化学转化，为设计多种不同的1,2,3-三取代环丙基合成砌块提供了便捷的途径。

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