路易斯酸与强碱结合形成掩蔽的二氟甲基亲核试剂

美国密西根大学Nathaniel K. Szymczak报道了在布朗斯特超强碱与弱路易斯酸的作用下，Ar-CF2H发生去质子化并对高反应性的Ar-CF2-进行捕获，提供了一种制备可分离、具有高活性Ar-CF2-合成子的方法。

Tue Sep 04 00:00:00 CST 2018 X一MOL资讯

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苄亚甲基结构（Ar−CH₂−R）构建简单，是合成化学中常见的结构单元，苄亚甲基基团修饰的分子在许多（>100种）药物中得到了应用。但由于其C−H键键能（90 kcal/mol）较弱，很容易发生代谢氧化，由此降低了药物的生物半衰期。双苄亚甲基（Ar−CH₂−Ar）基团（C−H键键能82 kcal/mol）也不稳定，仅存在于17种已批准的药物中。如果用代谢稳定和亲脂性较强的苄二氟亚甲基（Ar−CF₂−R）取代−CH₂−基团可优化构效关系（SAR），但目前仍未得到有效的利用（图1a）。受限于这类结构基元的合成方法，目前仅有三种包含单苄二氟亚甲基（Ar−CF₂−R）单元和一种双苄二氟亚甲基（Ar−CF₂−Ar）的药物分子。

二氟甲基（R−CF₂H）是药物化学中一类非常重要的结构基元，可以赋予药物分子良好的药代动力学特性，通常作为靶向的末端官能团，不会进一步修饰衍生化。对起始原料Ar−CF₂H进行去质子化可以得到亲核性的Ar-CF₂^-合成子，这是一类尚未发掘但有望用于构建苄基Ar-CF₂-R键的方法。近日，美国密西根大学（University of Michigan）化学系的Nathaniel K. Szymczak教授课题组在J. Am. Chem. Soc. 上发表文章，报道了在布朗斯特超强碱（Brønsted superbase）与弱路易斯酸的作用下，Ar-CF₂H发生去质子化并对高反应性的Ar-CF₂^-进行捕获，提供了一种制备可分离、具有高活性Ar-CF₂^-合成子的方法。Ar-CF₂^-可作为亲核试剂在室温下与各种亲电试剂反应，不同二氟甲基（杂）芳香烃中均具有良好的适用性。

图1. （a）含有Ar-CF₂-R基团的代表性药物分子；（b）Ar-CF₂-R键的构建策略；（c）ArCF₂H作为ArCF₂^-前体；（d）化合物1的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

现有的构建Ar−CF₂−R键的方法需要使用有毒或者具有爆炸性的试剂，底物范围也很有限（图1b）。最常见的构建方法是断裂CF₂的C−F键，通过酮羰基的去氧氟化或者C−H键的自由基氟化反应来实现。然而，每一种方法都具有一定的挑战性，酮的脱氧氟化会产生爆炸性的副产物，而C−H键的自由基氟化反应官能团兼容性较差。

与上述后期氟化策略相反，[ArCF₂]结构单元参与的偶联反应能够实现更为模块化的合成。然而，亲电性的ArCF₂⁺和ArCF₂•自由基均存在显著的局限性：亲电试剂ArCF₂Br起始材料来源有限，砜（R-CF₂-SO₂R）亲电试剂和芳基锌亲核试剂之间的自由基交叉偶联也仅限于脂肪族RCF₂，从Ar-CF₃形成Ar-CF₂•则需要使用强还原剂，并且底物范围有限。ArCF₂^-亲核试剂参与的反应尚未得到有效的发展。ArCF₂SiMe₃试剂是该类反应唯一可用的试剂，但这类试剂的合成方法又非常有限。

二氟甲基芳香烃（ArCF₂H）在去质子化后可能形成理想的掩蔽ArCF₂^-亲核试剂。基于过渡金属催化的二氟甲基化反应，这类化合物易于制备，并且能够实现结构多样化。然而，ArCF₂H的C-H键酸性较弱，与KN(SiMe₃)₂不反应，如果发生去质子化，得到的ArCF₂^-片段也十分不稳定。选择能够与ArCF₂H兼容的强碱和稳定氟烷基阴离子的路易斯酸有望解决这一问题。ArCF₂H去质子化后形成的ArCF₂^-被路易斯酸捕获，随后与亲电试剂反应，释放ArCF₂^-。

使用布朗斯特碱/路易斯酸将ArCF₂H基团转化为ArCF₂^-合成子必须满足三个关键要求：（1）用于C-H键去质子化的碱碱性必须足够强；（2）路易斯酸不能不可逆地结合布朗斯特碱（图1c）；（3）路易斯酸同时具有ArCF₂^-捕获/稳定的能力，保证ArCF₂^-可以释放以促进随后与亲电试剂的反应。根据以往的报道，作者认为强碱PhCH₂^-和六甲基硼嗪（B₃N₃Me₆，一种用于稳定氟烷基阴离子的路易斯酸）可以满足这些标准。他们在室温下将PhCF₂H加入B₃N₃Me₆、KCH₂Ph和18-冠-6等摩尔混合的THF溶液中，以98%的产率和72%的分离产率（> 9 g规模）得到[K(18-冠-6)] [PhCF₂-B₃N₃Me₆]（1）（图1d）。使用KC(Me)Ph₂（3%）和KCHPh₂（0%）参与反应产率显著降低。作者还考察了大位阻的二异丙基酰胺作为碱（Li、Na和KN(i-Pr)₂），发现使用KN(i-Pr)₂能以高产率（91%）得到产物，而NaN(i-Pr)₂（21%）和LiN(i-Pr)₂（0%）的效率较低。

作者接着考察了1将CF₂Ph^-转移到亲电试剂的能力。1可顺利对多种简单的含羰基和亚胺基团的亲电试剂（2a-2d，52-84%）进行苄二氟亚甲基化（图2），这些反应能够在室温下12小时内完成。与类似的CF₃^-转移试剂[K(18-冠-6)] [CF₃-B₃N₃Me₆]不同，1可以将PhCF₂^-转移至可烯醇化的羰基化合物（2e-2f，产率47%至62%）。叔胺、甲苯磺酰基、酯和芳基卤化物等都可以兼容。二氧化硫也可以经过1,2-加成得到二氟苄基硫酸钾（2i，49%），该产物是一种氧化活化的PhCF₂•前体自由基，可对α/β不饱和对甲苯磺酰胺加成。除了1,2-加成反应，1也可以对二苯基二硫化物（Ph₂S₂）和溴（Br₂）（2h，78%; 2g，85%）进行苄二氟亚甲基化。

图2. （a）1与酮、醛、亚胺、二硫化物、Br₂、SO₂及1,4-二硝基苯的反应；（b）吡啶C-H键的二氟苄基化；（c）Cr(0)(CO)₃介导苯的C-H键二氟苄基化。（d）Pd介导的二氟苄基化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

使用以往的方法很难构建双苄基二氟亚甲基结构，唯一可用的方法是使用ArCF₂Br作为原料，但该化合物必须通过自由基溴化或脱氧氟化策略来合成。而使用化合物1作为苄二氟亚甲基化前体，二硝基苯可以通过芳香亲核取代（S_NAr）反应（2j，53%）直接进行苄二氟亚甲基化。当使用位阻大且活性强的路易斯酸B(C₆F₅)₃活化时，吡啶也能与1反应生成路易斯酸稳定的阴离子σ-加合物，随后通过DDQ氧化、NMe₄F消除保护基得到4-苄二氟亚甲基吡啶产物。这些反应可以通过一锅法在单一溶剂体系中进行。非杂环芳香烃（例如苯）可使用Cr(0)(CO)₃进行活化，与1混合后再通过苯醌氧化得到稳定的σ-加合物，最终形成二苯基二氟甲烷（2n，72%）。

除了对活化的芳香烃进行苄二氟亚甲基化之外，作者还尝试了Pd介导的交叉偶联反应，1与廉价易得的芳基溴化物和碘化物混合，得到Ar-CF₂-Ar。这是首次使用亲核性的ArCF₂^-作为转金属化试剂参与交叉偶联反应，为那些弱亲电性的芳基卤化物偶联体参与反应提供了一种互补策略。

图3. （a）ArCF₂H去质子化作为亲核试剂的底物适用性考察；（b）将四种不同的ArCF₂^-亲核试剂和不同的亲电试剂混合。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接下来作者探究了其他二氟甲基芳香烃的活化情况。多种二氟甲基（杂）芳香烃在-80 ℃下与KN(i-Pr)₂/B₃N₃Me₆/18-冠-6的THF溶液混合，能以高产率形成稳定的ArCF₂^-合成子3a-3k（图3a）。当使用KCH₂Ph代替KN(i-Pr)₂时，产率显著降低。芳基溴化物不能兼容电化学和光氧化还原苄基氟化过程，易发生邻位金属化/苯炔化。然而，作者通过发展的方法可得到以上亲核ArCF₂^-物种。反应中不存在B₃N₃Me₆时无法得到所需的产物由此说明了路易斯酸/强碱对ArCF₂^-捕获和转移的过程是协同的。

作者还将四种结构不同的二氟甲基（杂）芳香烃分别与四种有机亲电试剂（图3b，亚胺、醛、二硫化物和路易斯酸活化的吡啶）混合，通过两步反应得到16种产物（5a- 5p，41-87%）。其中一些产物含有独特的Ar-CF₂-R结构，如咪唑-CF₂-SR（5c）和噻吩-CF₂^-氨基甲酰胺（5d），这些结构可用于构建具有生物活性的非氟化分子。

总结

Nathaniel K. Szymczak教授课题组发展了一种将常见的二氟甲基（杂）芳香烃转化为稳定、结构多样的ArCF₂^-亲核试剂的方法，这在之前通过常规方法难以实现。得到的ArCF₂^-试剂具有高反应性，可与各种有机亲电试剂反应形成ArCF₂-C键，由此可构建Ar-CF₂-Ar结构。作者期待这种方法可以在药物分子合成的后期得到广泛的应用。