【有机】山西大学文振康团队：钯催化下环状烯酮与噻吩的脱氢偶联反应合成β-杂芳基化的环烯酮

山西大学化学化工学院的文振康课题组利用配体导向并加速的C-H键活化，发展了一种杂芳香烃与环状α,β-不饱和羰基化合物直接交叉偶联的方法。

Wed Jun 13 00:00:00 CST 2018 X一MOL资讯

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在过去的几年间，钯催化的Fujiwara–Moritani–Heck coupling偶联反应已经成为C-H键官能化最为高效、原子及步骤经济性的策略。尽管近年来，人们已经实现了链状烯烃与杂芳香烃之间的交叉偶联，但是环状烯烃与杂芳烃的直接偶联尚无报道，面临的挑战主要有以下三个方面：（1）由环状α,β-不饱和羰基化合物和Ar-Pd(II)-X共轭加成形成的Pd(II)-烯醇式中间体更易发生质子化而非β-H消除反应；（2）杂芳香烃的自身偶联反应和环状α,β-不饱和羰基化合物的过度氧化等副反应难以避免；（3）底物分子中没有导向基团和杂芳香烃自身反应活性低在很大程度上也限制了偶联反应的发生。此外，虽然人们也报道过利用环状α,β-不饱和羰基化合物与芳香烃发生偶联反应的例子，但是反应条件都相对苛刻：如该类型的反应需要使用至少15当量的芳香烃，或者直接以芳香烃作为溶剂，反应必须在酸性条件下进行，反应所需温度较高。

图1. 芳香烃与环状烯酮进行偶联反应的反应路径

山西大学化学化工学院的文振康课题组利用配体导向并加速的C-H键活化，发展了一种杂芳香烃与环状α,β-不饱和羰基化合物直接交叉偶联的方法。该反应条件较为温和，化学选择性好，对不同大小的环状烯酮和修饰不同取代基的噻吩都具有良好的兼容性，为3位杂芳基化苯酚的制备提供了新的途径。值得一提的是，该偶联反应无需使用过量的杂芳香烃，也避免使用预先官能化的卤代芳香烃、芳基硼酸、芳基羧酸，更加符合原子经济性的要求。相关工作发表在Chemical Communications 上，第一作者为文振康教授。

图2. 噻吩与环状烯酮进行偶联反应的反应过程

氨基酸配体与钯催化剂结合已经成功实现了许多C-H键官能化反应。作者以噻吩和环己烯酮为模板底物、碳酸银为氧化剂、醋酸钯为催化剂的条件下，对一系列的氨基酸配体和溶剂进行筛选，发现以N-乙酰甘氨酸为配体、二氧六环为溶剂时，噻吩与环己烯酮可以顺利地进行偶联反应，但是反应的产率只能达到18%。最终，他们通过对一系列混合溶剂进行筛选，发现向体系中加入5%的HFIP后，反应产率有所提高，更换钯催化剂为氯化钯更有利于该偶联反应，而AgSbF₆作为添加剂时，该反应的产率得到进一步提高。在反应体系探索的基础上，作者最终发现添加0.05 mL的DMSO可使该偶联反应的产率达到64%，可能的原因是DMSO可以稳定零价钯，从而阻止不活泼的钯黑形成。控制实验发现，钯催化剂和氨基酸配体对该偶联反应的顺利进行至关重要，两者缺一不可。

有了最佳反应条件，作者首先对噻吩的底物适用范围进行考察，发现反应具有较好的化学选择性，许多官能团如Br、Cl、CO₂Me、COCH₃、Ph都可以与反应很好地兼容。此外，在该优化条件下，呋喃也可以与环烯酮发生偶联反应。随后，作者又对不同尺寸大小的环烯酮进行考察，环戊烯酮、环己烯酮、环庚烯酮等环状烯酮都适用于该体系。

图3. 噻吩底物适用范围的考察

为了进一步证明该方法的实用性，作者还对反应得到的产物进行衍生化。研究发现，产物2可以顺利地转化为间位取代的苯酚。转化过程中每步反应的产率都较高。

图4. 间位杂芳基化苯酚的合成

为了探究反应的机理，作者进行了动力学同位素效应实验，KIE为4。此外，他们还设计了2-甲基噻吩和2-氯噻吩与环己烯酮的竞争反应，最终目标产物的比例为2.5，说明该反应的活性与噻吩环上的电子属性密切相关。

图5. 动力学同位素效应实验

图6. 竞争反应

基于上述探究，作者提出了如下反应机理：首先噻吩在Pd催化剂的作用下发生C-H键活化形成中间体I，随后经环己烯酮迁移插入形成中间体II，中间体II经过快速的异构化后形成中间体IIB，从而发生顺式的β-H消除反应，得到目标产物III和Pd(0)物种，Pd(0)中间体经氧化剂氧化，重生Pd(II)催化剂参与下一次催化循环。

图7. 反应可能的机理

小结

文振康课题组发展了以乙酰基修饰的氨基酸作为配体，在Pd(II)催化剂参与的条件下实现了噻吩2位与环烯酮3位的偶联。该反应条件温和，无需使用过量的杂芳香烃作为偶联试剂，官能团兼容性较好，所得的偶联产物可以很容易地转化为间位杂芳基化的苯酚。作者希望通过该脱氢偶联的策略设计新的间位杂芳基化的苯酚化合物，推动其在合成和医药研究中的应用。

该论文作者为：Zhen-Kang Wen, Ting-Ting Song, Yu-Fang Liu, Jian-Bin Chao

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